De serie draait om Jimmy Neutron, een wonderkind met een uitzonderlijk hoog IQ. Zijn echte naam is James Isaac Neutron, maar hij wordt meestal Jimmy Neutron of Jimbo genoemd. Hij is vernoemd naar de wetenschapper Isaac Newton.
Jimmy is een geniaal uitvinder van tien jaar oud, maar zijn uitvindingen gaan vaak verkeerd en veroorzaken vaak rampen die de stad beschadigen, de inwoners van Retroville boos maken of zelfs ervoor zorgen dat de mensheid bijna vernietigd wordt. Deze situaties zorgen ervoor dat Jimmy vaak de problemen moet oplossen die hij zelf heeft veroorzaakt. Cas Wezel (Engels: Carl Wheezer) en Rien Juarrera Estevez (Engels: Sheen Estevez, wat een parodie is op de acteursfamilie Estevez-Sheen) zijn zijn beste vrienden, hoewel hij geen Ultra Lord-fan is zoals Rien. Jimmy is verliefd op Betty Kleinood (Engels: Betty Quinlan) en geweest op Cindy Vortex (zijn rivaal). en dan heb je Flokkert (Engels: Goddard), de robot-hond die Jimmy helemaal zelf in elkaar heeft geknutseld en altijd behulpzaam is.