Megamind (Will Ferrell) en diens aartsvijand Metro Man (Brad Pitt) zijn aliens die tijdens een crisis hun planeten moeten verlaten. Megamind, een echte superschurk, probeert op allerlei manieren de macht in Metro City over te nemen. Maar elke poging faalt dankzij Metro Man, die een volksheld wordt. Het lijkt erop dat aan de strijd tussen de twee nooit een eind zal komen, totdat Megamind zijn vijand plotseling vermoordt. Hij doodt Metro Man bij een van zijn vele pogingen om verslaggever Roxanne Ritchi (Tina Fey) te gijzelen. Bevrijd van zijn rivaal neemt Megamind de macht over in Metro City.
Langzaam maar zeker begint hij zich echter te realiseren dat hij zonder vijand geen levensdoel meer heeft. Om een depressie tegen te gaan, besluit hij van Roxanne’s eenzame cameraman Hal (Jonah Hill) een nieuwe superheld te maken, Titan. Maar helaas, Titan keert zich tegen de mensheid uit wraak voor zijn vroegere leven dat hij heeft moeten leiden als verschoppeling. Hierdoor is Megamind – tegen de verwachting in – genoodzaakt de heldenrol op zich te nemen. Samen met Minion (David Cross), die al sinds zijn jeugdjaren zijn vaste sidekick is, trekt Megamind ten strijde tegen Titan, die een spoor van vernieling achterlaat.
